肌萎缩侧索硬化症（ALS，渐冻症）是一种以运动神经元进行性退化为特征的致命神经退行性疾病，其病理核心在于TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的细胞质异常聚集。

全球97%的ALS病例呈现TDP-43病理特征，这一蛋白在应激颗粒中的沉积通过细胞质功能获得性毒性及核功能丧失性毒性机制驱动神经元死亡。因此靶向TDP-43聚集体就成为了针对ALS的一种策略。

早先的失败，现在的新转化

由于ATXN2蛋白通过调节应激颗粒（SGs）动态平衡，深刻影响TDP-43蛋白病理性聚集。因此靶向ATXN2的反义寡核苷酸（ASO）治疗成为了靶向TDP-43蛋白聚集体的路径。基于这一机制，渤健和Ionis联合开发了BIIB105，BIIB105被设计为可穿透血脑屏障的ASO药物，通过鞘内注射直接作用于中枢神经系统。

早先的动物研究也表明，BIIB105可延长ALS小鼠模型生存期，但人体临床最终宣告失败：

2024年5月，渤健与Ionis制药联合宣布终止BIIB105（ION541）的临床开发，这项决定基于I/II期ALSpire研究的阴性结果。该药物旨在通过降低ATXN2蛋白表达，阻断其在肌萎缩侧索硬化症（ALS）病理过程中的关键作用，但最终未能在临床转化中兑现前期承诺。

在此次临床中，ASO药物的中枢神经系统递送效率问题在此次试验中暴露无遗。相较动物实验中实现的广泛脑区覆盖，人体试验显示药物主要分布于脑脊液，而目标靶区——运动皮层V层及脊髓前角细胞的药物浓度不足预期值的40%。这种递送瓶颈直接导致靶点参与度不足。

近期，一项来自宾大研究团队的新研究通过腺相关病毒（AAV）介导的RNA干扰（RNAi）技术，实现了中枢神经系统高效、持久的ATXN2表达降低，为ALS治疗开辟了新路径。

相关成果发表于Nature Communications上。

AAV新策略

研究团队设计并筛选了靶向小鼠及人类ATXN2的微小RNA（miRNA），通过肽修饰AAV9变体（PM-AAV9）实现中枢神经系统靶向递送。该载体在出生后第1天单次侧脑室注射后，可在额叶皮层、脑干及全脊髓实现持续ATXN2表达抑制，剂量较传统AAV9降低40倍。在TDP-43过表达的TAR4/4小鼠模型中，miAtxn2治疗使中位生存期延长45.5%，平均生存期延长54%，并显著改善运动功能评估指标。

治疗组小鼠腰椎前角运动神经元ATXN2蛋白水平降低65%，磷酸化TDP-43病理沉积完全逆转至野生型水平。组织学分析显示，皮质及脊髓炎症反应显著减轻，腰椎近端凋亡现象减少，下运动神经元丢失得到挽救。转录组分析揭示，治疗纠正了1288个ALS相关差异表达基因中的452个，涉及脂质代谢、神经炎症及氧化应激等关键通路。

当然，仅仅只有小鼠模型研究是不够的。该研究还验证了该方法在人类神经元中的适用性：在C9orf72扩增的ALS患者来源下运动神经元中，PM-AAV9载体以低于文献报道4个数量级的剂量实现>95%细胞转导，ATXN2 mRNA降低70%-83%，且不影响TDP-43总表达量。半合子TAR4小鼠模型显示，治疗可显著延缓步态功能障碍进展，而野生型小鼠长期观察未发现不良反应。

相较于传统ASO需重复鞘内注射，AAV-RNAi策略能够实现单次给药长期有效，避免中枢神经系统反复侵入性操作。研究使用的PM-AAV9载体剂量仅为同类研究的1/40，显著降低生产成本及潜在毒性风险。值得注意的是，该载体在人类神经元中展现的超高转导效率，为突破血脑屏障限制提供了新方案。

总结

这项研究不仅深化了对ALS病理机制的理解，更通过创新递送系统与RNAi技术的结合，为攻克这一致命疾病提供了全新治疗范式。随着载体工程化技术的持续优化及生物标志物研究的深入，AAV介导的ATXN2靶向治疗有望成为首个针对97%散发性ALS的有效疗法，为患者带来生命希望。

参考来源：

Amado, D.A., Robbins, A.B., Whiteman, K.R. et al. AAV-based delivery of RNAi targeting ataxin-2 improves survival and pathology in TDP-43 mice. Nat Commun 16, 5334 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60497-8